Závěrečná zpráva grantu 113/1998/B-BIO/PřF

Název projektu:Patofyziologické změny v krvi a v krevních elementech u pacientů s Alzheimerovou chorobou
Hlavní řešitel:Prof RNDr Anna Strunecká, DrSc
Spoluřešitelé: Doc RNDr Jiří Paleček, CSc; Jarmila Ševčíková; RNDr Daniela Řípová, CSc; Zora Matoušů; Blanka Vondráková; Mgr. Marcel Eminger; Markéta Priglová; Pavla Křížková; Veronika Kremláčková; Ota Šalbaba; Vít Juřek; Michal Turek; Lukáš Přikryl; Josef Kapitán; Jiří Chat; Zuzana Manhartová
Období řešení:1998-2000
Celková dotace:262 tis. Kč

Souhrn výsledků

Otázky studované v tomto projektu zahrnovaly především vývoj patofyziologických změn charakteristických pro Alzheimerovu chorobu (AD): poruchy aktivity cholinesteráz - acetylcholinesterázy (AChE) a butyrylcholinesterázy (BuChE), změny v hladinách cytosolického vápníku a v organizaci cytoskeletálních proteinů. Byl studován možný podíl fluorohlinitanových komplexů (AlFx) v patogenezi AD. Studie patofyziologických změn v krevních elementech byly prováděny s předpokladem, že mohou přispět k objasnění základních patofyziologických mechanizmů při AD a sloužit jako biologické indikátory pro diagnózu časných stadií této choroby.
Cholinergní hypotéza předpokládá, že na základě snížení cholinergní neurotransmise lze vysvětlit nejdůležitější kognitivní deficit při AD. Z hlediska terapeutické strategie je v současné době nejvíce pozornosti věnováno právě cholinergnímu přenosu. Enzymy AChE a BuChE jsou cílem většiny používaných léků AD - inhibitorů cholinesteráz. Jejich terapeutické používání vyžaduje možnost monitorování aktivity cholinesteráz  na periferii. Naše práce srovnávají měření aktivity cholinesteráz v krvi (v plazmě), v červených krvinkách a v hemolyzátu a ukazují, že měření AChE v hemolyzátu poskytuje dobrý model pro tyto studie. Studovali jsme rovněž inhibiční účinek fluoridů v přítomnosti iontů hliníku a ukázali jsme na možný podíl AlFx v etiologii AD. Zavedli jsme rovněž metodu histochemického monitorování AChE. Naše přehledné práce analyzují roli cholinesteráz v patogenezi AD.
Změny v homeostáze vápníku se mohou rovněž podílet na neuropatologii AD. V těchto studiích jsme používali krevní destičky pacientů s AD, stejně starých zdravých a mladých zdravých subjektů. Na základě našich výsledků předpokládáme, že snížená hladina cytosolického vápníku pozorovaná u pacientů s AD představuje základní patofyziologický mechanizmus v časném stadiu AD a nemá souvislost se stárnutím.
AD je obecně charakterizována jako neurodegenerativní onemocnění s výskytem senilních plaků a neurofibrilárních klubek. Naše pracovní hypotéza předpokládá, že patofyziologické změny, pozorované v neuronech, se mohou projevovat i v krevních elementech. Naše výsledky dokumentují, že změny tvaru a organizace cytoskeletálních proteinů, zejména tubulinu a spektrinu, se projevují u pacientů s AD i v červených krvinkách.
V tomto projektu jsme použili modely periferních buněk - červených krvinek a krevních destiček - k testování pracovní hypotézy o synergistickém působení iontů hliníku a fluoru jako rizikových faktorů při vzniku AD. Naše práce dokumentují a vysvětlují nový pohled  na neurotoxicitu iontů hliníku a fluoru. Většina patofyziologických změn není patrně vyvolávána samotným hliníkem, ale fluorohlinitanovými komplexy. Tyto komplexy mohou působit jako iniciální signál, který stimuluje poruchy homeostázy, degeneraci a smrt buněk. Ovlivněním energetického metabolismu mohou tyto komplexy urychlovat stárnutí a narušit funkce a integrace nervového systému. Vzhledem k etiologii AD představuje dlouhodobé působení  AlFx vážný a mocný rizikový faktor v patogenezi AD.
Naše přehledné práce rovněž analyzují - na základě literárních údajů i našich vlastních výsledků - možnost použití periferních buněk a změn, které v nich nastávají, jako biologických indikátorů v diagnóze časných stadií AD.