Závěrečná zpráva grantu 095/2002/C/FaF

Název projektu:Lékové interakce na izoformách CYP450 - klíč k hodnocení rizik farmakoterapie ve stáří.
Hlavní řešitel:Mgr. Daniela Ficková
Spoluřešitelé: Prof.MUDr. Eva Topinková, CSc.; Doc.RNDr. Jiří Vlček, CSc.
Období řešení:2002-2003
Celková dotace:379 tis. Kč

Souhrn výsledků

Projekt se jako první pokusil identifikovat bezpečnostní profil předepisovaných lékových kombinací z pohledu inhibičních metabolických interakcí hlavních metabolických cest na izoformách CYP450 (cytochrom P450), UGT1 a UGT2 (izoenzymů 1 a 2 uridylglucuronyltransferázy) a PGP (P-glykoproteinovém) transportu. K analýzám byl využit matematický model, který zohlednil afinity léčiv k metabolickým cestám (hlavní a vedlejší metabolické cesty léčiv), odlišnou metabolickou kapacitu CYP450 izoenzymů (proporciální zastoupení v jaterní tkáni a potenciál k enzymatické inhibici či indukci) a sílu indukčního a inhibičního vlivu současně předepisovaných léčiv. Project dospěl k následujícím závěrům:

• u více jak 1/3 v současné době předepisovaných lékových kombinací v seniorské populaci byl potvrzen výskyt inhibiční metabolické interakce (v reprezentativním souboru 1015 seniorů domácí péče 65+ (Česká republika (CZ)= 430, Norsko (No)= 388 a Nizozemí (NL)= 197), bylo identifikováno 40% lékových kombinací s metabolickou lékovou interakcí (CZ (65.8%), NL (41.1%), No (35.6%))

• významnou roli v inhibičních lékových interakcích (z pohledu lékové kombinace) hraje izoforma CYP2C19 (alternativní cesta metabolizace řady substrátů), nikoliv pouze izoenzymy CYP3A4 a CYP2D6 široce citované v publikované literatuře (jako primární enzymy odpovědné za inhibiční interakci v kombinovaných režimech byly identifikovány: CYP2C19 (25.7%), CYP3A4 (22.5%), CYP2D6 (21.6%), CYP2C8/9 (13.3%), UGT1 (12.7%), UGT2 (2.0%), PGP (1.4%) and CYP1A2 (0.9%))

• řada běžně předepisovaných léčiv vykazuje vysoký potenciál k inhibičním lékovým interakcím při použití v odlišných lékových kombinacích: omeprazol, glibenclamid, glimepirid, metoprolol, ibuprofen, dilthiazem, tolbutamid, flunitrazepam, zolpidem

• k léčivům, která s vysokou pravděpodobností mohou v kombinovaných lékových režimech vykazovat velký nárůst plazmatické koncentrace (o více než 95%), patřila: acetylsalicyová kyselina, glipizid, nifedipin, metoprolol, omeprazol, amlodipin, ibuprofen, alprazolam, oxybutynin, flunitrazepam, glimepirid, thiaprofenová kyselina, cinarizin, verapamil, digoxin.

Zda léčiva s vysokým potenciálem k inhibičním metabolickým interakcím v odlišných lékových kombinacích by měla být seniorům předepisována v nízkodávkových režimech a zda je možné identifikovat specifické markery rizika lékových multikombinací, to je třeba potvrdit dalšími subanalýzami projektu a jinými farmakologickými i farmakoepidemiologickými studiemi.