Závěrečná zpráva grantu 108/1997/C/FaF

Název projektu:Farmakokinetika transportu farmak přes placentu potkana
Hlavní řešitel:MUDr Zdeněk Fendrich, Profesor, CSc
Spoluřešitelé: Anežka Kunová; Dana Součková; Mgr František Štaud, PhD; Mgr Petr Pávek, Mgr
Období řešení:1997-1999
Celková dotace:893 tis. Kč

Souhrn výsledků


V rámci řešení grantu “Farmakokinetika transportu farmak přes placentu potkana“  jsme se zabývali studiem farmakokinetiky transportu některých důležitých farmak za použití metody perfundované placenty potkana in situ. Pozornost byla zvláště věnována takovým látkám, které jsou velmi často používány gravidními ženami (např. benzodiazepiny) a látkám, které není možno vysadit ani v průběhu gravidity (např. antiepileptika). Současně byla studována farmakokinetika transplacentárního transportu některý markerů jako antipyrinu, EDTA, L-glukosy a některých zajímavých modelových substancí jako např. kyseliny p-aminobenzoové (PABA), jejího acetylovaného metabolitu - N-acetamido-p-aminobenzoové kyseliny, bílkoviny troponinu T a D-xylosy.
Pro otestování použité metody perfúze placenty potkana in situ byl použit antipyrin, kde byla sledována kinetika jeho transportu přes placentu v porovnání s transportem přes stěnu tenkého střeva.
Následně byl studován transfer diazepamu, flunitrazepamu, nordiazepamu a clorazepátu spolu s antipyrinem jako markerem. Výsledky ukázaly, že všechny benzodiazepiny prostupovaly placentou (nejvíce flunitrazepam a nejméně clporazepat). Materno-fétální i teto-maternální clearance byly závislé zvláště na lipofilitě látek a jsou uvažované i jiné možnosti.
Podobně byl studován transfer fenytoinu a kyseliny valproové. I přesto, že kyselina valproová je ionizována za fyziologického pH, prostupovala placentou rychleji než neionizovaný a lipofilní antipyrin.
Pro studium transportu kyseliny p-aminobenzoové jsme použili vzájemné srovnání mezi průnikem parentní látky (PABA) a jejím acetylovaným metabolitem N-acetyl PABA (AcPABA) přes placentu i tenké střevo. Výsledky ukázaly, že obě látky s velmi podobnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi prostupují přes barieru placenty a tenkého střeva s různou kinetikou, což může ukazovat na přítomnost určitého transportéru v obou barierách.
Dále byl studován transplacentární přenos D-xylosy ve směru jak materno-fetálním, tak feto-maternálním. Hydrofilní D-xylosa prostupovala placentou velmi rychle materno-fetálním směrem s následnou akumulací ve fetálním kompartmentu. Oproti tomu nebyl pozorován žádný průnik v opačném směru. Proto podobně jako v případě PABA se předpokládá přítomnost určitého transportéru v placentě pro tuto látku.
Rovněž byl studován transport cyklosporinu a jeho metabolitů přes placentu potkana. Tyto experimenty přinesly zajímavé skutečnosti a odhalily velké diskrepance mezi přechodem metabolitů M-1 a M-17 a samotným cyklosporinem.
V letošním roce rovněž byly publikovány výsledky našich měření týkající se přestupu troponinu T přes placentu potkana. Tato bílkovina se podle předpokladů ukázala být příliš velká, než aby přecházela placentární bariéru potkana.
Výsledky našich prací byly publikovány v mezinárodních časopisech (8 originálních prací) a jeden článek v tuzemském časopise. Rovněž byly naše výsledky prezentovány na 8 mezinárodních konferencích.