Závěrečná zpráva grantu 171/1997/B-CH/FaF

Název projektu:Syntéza nových antimykotik na bázi nenasycených laktonů
Hlavní řešitel:Doc. RNDr. Milan Pour, PhD.
Spoluřešitelé: Petr Jančárek; RNDr. Vladimír Buchta, CSc.; MUDr. Bohuslav Melichar, PhD.; PharmDr. Jiří Kuneš, CSc.; Petr Koudelka; Mgr. Marcel Špulák; Hana Šebestiánová; Mgr. Vojtěch Balšánek; Filip Šťastný; Jan Adamec; Veronika Myšáková; Radan Schiller
Období řešení:1997-1999
Celková dotace:270 tis. Kč

Souhrn výsledků

Projekt byl zaměřen na přípravu analogů přírodní látky (-)incrustosporinu, a na zkoumání jejich aktivity proti humánně patogenním houbám. Základním řešeným úkolem byla otázka, zda struktura výše uvedené přírodní látky, která byla izolována jako antifungální antibiotikum proti rostlinně patogenním houbám, může být modifikována takovým způsobem, aby připravené deriváty byly aktivní i proti humánním patogenům.

Ke splnění cílů projektu byla v první fázi navržena série látek se skeletem (-)incrustosporinu (3-aryl-5-methyl-2H,5H-furan-2-onů). Po rozsáhlém vývoji jejich syntézy a optimalizaci všech reakčních stupňů byla v další fázi zhodnocena jejich antifungální aktivita proti vybraným zástupcům potenciálně patogenních kvasinek a vláknitých hub. Výsledkem této práce byla následující zjištění: (i) připravené deriváty jsou aktivní proti většině zástupců vybraných druhů humánně patogenních hub, (ii) nutnou podmínkou této aktivity je zachování dvojné vazby v konjugaci s karbonylem ve furanonovém cyklu, a aromatický substituent v poloze 3 tohoto cyklu, (iii) substituce aromatického jádra v poloze 3 furanonového cyklu halogeny vede ke zvýšení aktivity, (iv) aktivita některých derivátů proti vláknitým houbám (Absidia corymbifera, Aspergillus fumigatus) byla stejná nebo mírně větší než aktivita ketokonazolu, který byl použit jako standardní antifungální látka pro srovnání. Na základě získaných výsledků bylo usouzeno, že aktivitu bude možné dále zvýšit zvýšením lipofility. Proto byla optimalizována syntéza další řady derivátů, které se od první série lišily tím, že, podobně jako přírodní incrustosporin, obsahovaly v poloze 5 ethylovou skupinu. Výsledky následného hodnocení jejich antifungální aktivity naznačují, že ve skupině ethylderivátů budou analogické vztahy struktura-aktivita.

U vybrané skupiny látek bylo provedeno hodnocení na aktivitu proti několika druhům nádorových buněk (karcinom ovaria aj.). Jejich aktivity se pohybovaly v rozmezí desítek až stovek mmol/l (IC50), a u několika látek byly nalezeny aktivity v řádu jednotek mmol/l, což je činí zajímavými i jako potenciální cytostatika.

Závěrem lze shrnout, že deriváty incrustosporinu jsou biologicky aktivní látky perspektivní pro další vývoj jako potenciální léčiva.