Souhrn výsledků
Tématem řešeného grantového projektu bylo
studium voltametrického chování derivátů 9-alkylthioakridinu a studium
elektrochemické oxidace derivátů 6H-pyrimido[2,1-a]isoindolu jako
modelové studium jejich možné metabolické oxidace.
Stud0ium voltametrického chování derivátů 9-alkylthioakridinu bylo provedeno s
použitím DC voltametire, potenciostatické coulometrie a cyklické voltametrie. Bylo
zjištěno, že elektrochemická oxidace studovaných derivátů probíhá ve dvou
stupních. Energetická náročnost oxidace závisí na poloze a struktuře substituentu.
Půlvlnový potenciál je posunován k vyšším hodnotám v pořadí substituentů na
jádře: –OCH3 v poloze 4 > –OCH 3 v poloze 2 > -H. Se
vzrůstající délkou uhlíkového řetězce vázaného atom síry v poloze 9 se
půlvlnový potenciál posouvá rovněž k vyšším hodnotám. První oxidační stupeň
je totálně irreversibilní, reversibilita druhého oxidačního stupně byla prokázána
pouze u derivátů 9-alkylthio-2-methoxyakridinu.
Cílem studia elektrochemické oxidace derivátů 6H-pyrimido[2,1-a]isoindolu
bylo zejména identifikovat produkty jejich elektrooxidace a navrhnout mechanismus této
oxidace jako model jejich metabolické oxidace.
Z naměřených výsledků lze odvodit, že elektrochemická oxidace studovaných
derivátů závisí na struktuře substituentu, méně už na jeho poloze. Přítomnost
bočního nearomatického kruhu v derivátu výrazně snižuje půlvlnový potenciál, na
druhou stranu poloha oxo skupiny nemá na hodnotu půlvlnového potenciálu výraznější
vliv. O mechanismu elektrooxidace lze z naměřených výsledků odvodit, že prvním
krokem elektrooxidace je tvorba radikálu ztrátou elektronu na dusíku v poloze 1. Tento
radikál má velmi krátkou dobu života. Následuje reakce tohoto radikálu se stopami
vody a tvorba 6H-pyrimido[2,1-a]isoindoyl-N-oxidu. Navržený mechanismus
elektrooxidace pyrimidoisoindolů není v rozporu se známými literárními údaji. Pro
dusíkaté heterocykly je hlavní cestou chemické oxidace tvorba N-oxidů. Pro
metabolismus léčiv obsahujících dusíkaté heterocykly je typická tzv. N-oxidace,
katalyzovaná mikrosomálním systémem, při níž jako metabolity vznikají N-oxidy.
Dosažené výsledky jsou dalším příkladem možného využití elektrochemických
metod při modelovém studiu metabolických cest léčiv. Výsledky byly presentovány na
dvou konferencích, výhledově budou publikovány
v odborném tisku.
|