Závěrečná zpráva grantu 219/2000/B-CH/PřF

Název projektu:Modelování metabolické oxidace farmaceuticky aktivních látek s využitím elektrochemických metod
Hlavní řešitel:Doc.RNDr. Ivan Němec, CSc.
Spoluřešitelé: Mgr. Karel Nesměrák; Lucie Rysová; Bc. Veronika Horká; Petra Baborová; Bc. Eva Caisová
Období řešení:2000-2002
Celková dotace:130 tis. Kč

Souhrn výsledků

Hlavním cílem tohoto grantového projektu bylo přinést další poznatky o možnostech využití elektrochemických metod při modelování metabolické oxidace farmaceuticky aktivních látek. Bylo prostudováno elektrochemické chování tří různých skupin farmaceuticky aktivních sloučenin, celkem se jednalo o 68 sloučenin.
    Vliv substituentů na půlvlnové potenciály první oxidační vlny studovaných 9-(alkylthio)akridinů bylo možno kvantifikovat velmi dobrou regresní rovnicí E1/2I = – 3,409 Fa + 0,171 Fs + 0,589 Rs + 1,040. Byl podrobně prostudován mechanismus elektrochemické oxidace 9-(alkylthio)-akridinů, identifikovány její produkty a navrženo příslušné reakční schéma. Získané závěry byly publikovány, a jsou potvrzeny obdobnými literárními údaji.
    Vzhledem k velkému dostupnému počtu derivátů benzoxazinu bylo možno navrhnout nejen regresní rovnice pro vliv substituentů na půlvlnový potenciál pro oba druhy benzoxazinů, tj. thioxobenzoxazinony a benzoxazindithiony, ale byla navrhnuta a otestována i obecnější regresní rovnice popisující vliv substituentů a druhu heteroatomu  na půlvlnový potenciál obou druhů benzoxazinu E1/2 = 0,140 sR1 + 0,131 sR2 + 0,083 I + 1,363. Jako produkty elektrochemické oxidace sirných benzoxazinů byly zjištěny vždy příslušné benzoxazindiony. Bylo navrženo schéma elektrochemické oxidace sirných derivátů benzoxazinu. Při elektrochemické oxidaci sirných benzoxazinů tedy dochází k desulfurylační reakci; stejným mechanismem by pravděpodobně probíhala i oxidace metabolická, o níž dosud nejsou pro tyto látky známy žádné údaje.
    U poslední skupiny látek, 4-(benzylsulfanyl)pyridin-2-karbonitrilů, byla nalezena regresní rovnice popisující vliv substituentů na jejich půlvlnový potenciál E1/2 = 0,104 s + 1,716. Přesto, že dosud nebyly připraveny a identifikovány produkty elektrochemické oxidace těchto sloučenin, lze na základě analogie předpokládat, že k elektrochemické oxidaci dochází na nitrilové skupině.
    Ačkoliv většina studovaných systémů byla systémy irreversibilními, ukázalo se, že půlvlnové potenciály jsou vhodným parametrem pro vyhodnocení elektron-donorových vlastností příslušných látek. Tyto vlastnosti byly kvantifikovány pomocí příslušných regresních rovnic, s vysokými korelačními koeficienty (na rozdíl od jiných irreversibilních systémů, např. thioamidů ). Nalezené regresní rovnice jsou použitelné nejen pro predikce elektrochemického chování dalších, dosud nestudovaných substitučních derivátů, ale mohou se stát podkladem pro možné hledání vztahů mezi elektrochemickými a biologickými údaji.
    Na příkladech studovaných látek bylo prokázáno, že využití elektrochemické oxidace jako obecného modelu metabolické či biologické oxidace je opodstatněné. U všech studovaných látek bylo prokázáno, že jejich produkty získané čistě elektrochemickou oxidací jsou shodné s produkty chemické a metabolické oxidace. Zejména u látek, u nichž dosud nejsou metabolity známy, mají dosažené výsledky poměrně velký význam.
    Přínosem řešeného grantového projektu je tedy zkonstruování a otestování regresních rovnic popisujících substituentové efekty na elektrochemické chování studovaných sirných a dusíkatých látek, dále pak analýza produktů elektrochemické oxidace a navržení pravděpodobných elektrooxidačních mechanismů. Dosažené výsledky mohou najít uplatnění i v dalších elektrochemických a metabolických studiích.
    Dosažené výsledky byly presentovány ve třech časopiseckých publikacích v mezinárodních impaktovaných časopisech, dále pak pěti plakátovými sděleními a staly se součástí tří prací k dosažení akademických hodností.