Závěrečná zpráva grantu 044/2002/C/2.LF

Název projektu:Úloha dehydrogenázy 11beta-hydroxysteroidů v regulaci krevního tlaku
Hlavní řešitel:Ing. Karla Mazancová
Spoluřešitelé: Prof.RNDr. Václav Pelouch, CSc; RNDr. Jiří Pácha, DrSc; Ing. Martina Pletichová; MUDr. Jana Loukotová, PhD; Mgr. Sergij Beskid
Období řešení:2002-2003
Celková dotace:380 tis. Kč

Souhrn výsledků

Cílem tohoto projektu bylo studium vztahu periferního metabolismu glukokortikoidů a hypertenze u tří modelů hypertenzních potkanů  (spontánně hypertenzní potkan, SHR; Dahlův potkan citlivý k zvýšenému příjmu soli, DS;  hypertriglyceridemický potkan, HTG) a jejich normotenzních kontrol (Wistar-Kyoto, WKY; Dahlův potkan necitlivý k zvýšenému příjmu soli, DR; normotriglyceridemický potkan kmene Lewis, LEW). Klíčovým článkem periferního metabolismu glukokortikoidů je enzym 11beta-hydroxysteroiddehydrogenáza (11HSD), která v závislosti na isoformě a místních podmínkách může lokálně snižovat (dehydrogenace, 11HSD2), ale i zvyšovat (redukce, 11HSD1) hladinu glukokortikoidů.
Klinické studie ukazují vyšší predispozici mužů než žen ke vzniku hypertenze. Studium SHR, WKY a DS, DR potkanů ukázalo významný sexuální dimorfismus u 11HSD2 v ledvině, tračníku a aortě, avšak tento dimorfismus není spojen s pohlavními rozdíly v krevním tlaku. Tyto výsledky byly shrnuty do publikace: K. Mazancová, I. Mikšík, J. Kuneš, J. Zicha, J. Pácha: Sexual dimorphism of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in hypertensive and normotensive rats.  Hypertension Research 26: 333-338, 2003.
Je známo, že nadměrný přísun glukokortikoidů z těla matky do plodu způsobuje hypertenzi v pozdějším věku. Naše výsledky prokázaly, že v placentě převažuje dehydrogenace, tedy odbourávání glukokortikoidů. Placentární bariéra pro glukokortikoidy není snížena u SHR oproti WKY, ale je nižší u DS oproti DR. Lze tedy usoudit, že citlivost krevního tlaku k zvýšenému přijmu soli u DS může být ovlivněna zvýšeným transplacentárním přenosem glukokortikoidů u těchto potkanů. Výsledky byly prezentovány na 78. Fyziologických dnech v Piešťanech (poster), Studentské vědecké konferenci 2.LF UK (přednáška) a publikovány: K. Mazancová, I. Mikšík, J. Kuneš, J. Pácha: Placental 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in Dahl and spontaneously hypertensive rats. American Journal of Hypertension 16: 401-406, 2003.
Glukokortikoidy spolu s vysokým krevním tlakem hrají významnou roli při vzniku fibrózy a hypertrofie srdce. Naše výsledky ukazují, že exprese 11HSD se výrazně liší v srdci normotenzních a hypertenzních potkanů. Hladina mRNA pro 11HSD2 byla nižší u SHR oproti WKY a mRNA pro 11HSD1 byla nižší u DS než u DR potkanů. Rozdílný metabolismus glukokortikoidů by se mohl uplatnit svým autokrinním nebo parakrinním účinkem na remodelaci srdce. Výsledky byly prezentovány na 79. Fyziologických dnech v Plzni (přednáška; K. Mazancová, I. Mikšík, J. Pácha: 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11HSD) in the heart of normotensive and hypertensive rats. Physiological Research 52:33P) a na Studentské vědecké konferenci v Bratislavě (přednáška).
Metabolismus glukokortikoidů ve vztahu k metabolickému syndromu a hypertenzi jsme studovali na modelu HTG a jako kontrola byl použit potkan LEW. HTG potkan byl dále stimulován fruktózovou dietou. Výsledky ukazují, že v ledvině nedochází ke změnám aktivity 11HSD2, oproti tomu v mezenteriálních cévách je při hypertriglyceridemii stimulována 11HSD1 a v srdci naopak utlumena.
Z výše zmíněných výsledků plyne, že oba isoenzymy 11beta-hydroxysteroiddehydrogenázy by se mohly uplatňovat při některých patofyziologických stavech.